Đặc San Xuân

DNA là căn bản xây dựng sự sống. Ngày nay, nếu chúng ta nói đến những bệnh truyền nhiễm là chúng ta phải nói đến DNA, RNA. Đặc biệt để hiểu siêu vi khuẩn (siêu vi), chúng ta càng cần hiểu nhiều hơn về di truyền học. DNA có cơ cấu của 2 chuổi xoắn ốc song song và quấn lấy nhau. Mới nhìn có vẻ đơn giản, tuy nhiên những luật lệ mã hóa bên trong cơ cấu này giúp chỉ rỏ đặc tính của hình dạng và chức năng của tất cả các tế bào trong một sinh vật đa bào/nhiều tế bào (eukaryotes) như con người hay sinh vật đơn bào/một tế bào (prokaryotes) như vi khuẩn hay siêu vi khuẩn. DNA bao gồm 2 chuổi dài của nhiều deoxyribonucleotides (đơn vi căn bản của DNA), như hình 2 con rắn cùng quấn xung quanh một cành cây theo chiều kim đồng hồ, để tạo hình xoắn ốc đôi (double helix) không gián đoạn. Những nhóm deoxyribose-phosphate liên tục thay phiên nhau nối dài thành 2 chuổi này, với nhóm phosphate tạo cầu nối 5’-3’ phosphodiester giữa nguyên tử carbon thứ 5 của một vòng đường pentose với nguyên tử carbon thứ 3 của vòng pentose kế tiếp:

Hình 1: Hình trên đại diện cho 2 chuổi xoắn ốc DNA (DNA double helix). Nét riêng biệt của thông tin về di truyền được mang trong 4 bases- Guanine, Adenine, Thymine, và Cytosine – nó nối dài vào trong từ sugar-phosphate backbone (sườn) và cặp đôi với base phù hợp với sợi DNA đối diện. Hậu qủa quan trọng của A-T và G-C cặp đôi này là thứ tự nucleotides trên một sợi này quyết định thứ tự của nucleotides trên sợi đối diện. Luật cặp đôi của những bases này quyết định trong việc tích trữ, phục hồi (retrieval), và chuyễn nhượng chất liệu di truyền, hoặc sự sao chép DNA vào trong tế bào con, sửa chửa DNA bị hư, hoặc đọc vào mẫu cho bản sao chép của RNA.

Những nucleic bases của chuổi này nối liền với nhóm đường pentose của chuổi kia trong vòng xoắn, thẳng gó với trục của vòng xoắn. Thứ tự của nucleic acids ghi rỏ chi tiết sẻ dẩn tới thứ tự của sản phẩm chất đạm của nhân di truyền. Chỉ có 4 bases hiện hửu: 2 purines Adenine & Guanine (A&G) và 2 pyrimidines Cytosine & Thymidine (C&T). Trong lúc sắp xếp vòng xoắn đôi, một purine chỉ có thể cặp đôi với một pyrimidine, và ngược lại. Mổi cặp bases tạo thành một nấc thang của cầu thang xoắn ốc của phân tử DNA, có thể chứa nhiều triệu cặp bases. Hai chuổi của DNA, được giữa lại với nhau bằng những cầu nối hydrogen, giữa những cặp bases bổ sung cho nhau, có điện cực hóa chất đối nghịch nhau. Một chuỗi hướng theo 5’ đến 3’, thì chuổi kia hướng theo 3’ dến 5’. Những phân hóa tố (enzymes) nhận ra thứ tự đặc biệt của DNA cũng nhận ra cực của mổi chuổi. Một phân hóa tố đọc được những thứ tự của nucleotides trên hai chuổi đối nghịch nhau. Bởi vì cơ cấu xoắn ốc của DNA không thay đổi, những phân hóa tố có nhiệm vụ sao chép, cắt xén, và sửa chửa sự gãy vở của hai chuổi DNA có thể làm việc bất cứ nơi nào trên bề dài của DNA.

Ở trong nhân tế bào (cellular nucleus) con người có 23 cặp nhiễm sắc thể (chromosomes) khác nhau, chứa toàn bộ di truyền (genome) của con người. Mổi chromosomes là một phân tử DNA hình xoắn ốc rất dài, cuộn chặc lại với nhau nhỏ lại và riêng biệt bởi những chất đạm nhân (nuclear proteins). Chiều dài của mổi nhiễm sắc thể, thứ tự và cấu trúc của những cặp bases thay đổi khác nhau trong 23 cặp nhiễm sắc thể. Tổng số deoxyribonucleotides trong 23 cặp nhiễm sắc thể của tế bào con người là khoảng 3 tỉ (3×10⁹) cặp bases và khoảng 30,000 nhân di truyền (genes). Những thông tin mang trong bộ di truyền tương tự nhau ở trong tất cả tế bào trong một sinh vật và chỉ khác một ít trong cùng một loài (species). Thật vậy, bộ di truyền của loài người, Homo sapiens, vào khoảng 99% giống nhau giữa những người khác nhau.

Trong lúc phân bào (cell division), những phân hóa tố (enzymes) được gọi là phân hóa tố trùng hợp (polymerases) mở những nhiễm sắc thể thẳng ra và sao chép từng chuổi DNA theo đúng thứ tự và chiều dài của chúng. Rồi thì, mổi tế bào con thừa hưởng một phân tử DNA chứa một chuổi củ và một chuổi mới. Mổi chuổi DNA này lần lượt tạo ra một chuổi mới giống y hệt như chuổi củ. Sự sao chép một cách trung thành là căn bản cho sự chuyễn hóa thông tin di truyền một cách chính xác. Những sai lầm trong quá trình này thông thường là nguồn gốc của sự đột biến (mutation) của nhân di truyền (gene), và chúng được thừa kế trong những giai đoạn phân bào sau đó.

Một nhân di truyền (a gene) là một khúc (a segment) thứ tự của các bases trong một chuổi DNA. Nó được dùng làm mẩu (template) cho diển tiến sao chép lại (copying process) của sự sao chép (transcription). Và do đó, nó là một đơn vị căn bản của sự thừa hưởng thông tin di truyền. Những nhân di truyền chỉ là một phần nhỏ của tất cả DNA trong một nhiễm sắc thể. Thông tin mật mã của những chất đạm được chứa trong một nhân di truyền, thay vì liên tục nhau nó nằm trên nhiều mảnh nhỏ được gọi là mã hiệu (exons: coding DNA). Giữa những mã hiệu này (exons) là những đoạn không chứa mật mã (introns) có chiều dài khác nhau. Chức năng của những mảnh không có mật mã này chưa được rỏ. Có lẻ chúng chứa khối thông tin điều hành để điều khiển sự biểu lộ (expression) của 30,000 nhân di truyền mã hóa những chất đạm và vô số những thành phần có chức năng như là những nhân di truyền mã hóa những cái không phải là chất đạm (non-protein coding genes) và những yếu tố quyết định thứ tự chuổi (sequence determinant) của những năng động nhiễm sắc thể (chromosome dynamics).

HÌNH 3: Dòng thông tin di truyền. Sự sao chép trong nhân tạo một bản sao bổ túc ribonucleic acid từ một sợi của DNA. mRNA được vận chuyễn vào trong tế bào chất, nơi nó được diển dịch ra protein

HÌNH 4: Dòng thông tin di truyền. Sự sao chép trong nhân tạo một bản sao bổ túc ribonucleic acid từ một sợi của DNA. mRNA được vận chuyễn vào trong tế bào

Bước đầu tiên biểu lộ thông tin di truyền là sao chép (transcription), nó mang thông tin di truyền ra khỏi nhân và đi vào trong tế bào chất (cytoplasm) nơi sự tổng hợp protein xãy ra. Trong diển tiến này, sự sao chép DNA qua RNA cần sự biểu hiện của mẩu in ấn di truyền (gene template) được gọi là messenger RNA (mRNA) ở trong nhân tế bào. Một phân hóa tố đặc biệt, RNA polymerase (phân hóa tố trùng hợp RNA), bản sao chép của một trong 2 chuổi DNA (antisense strand), tạo một phần bổ túc của thứ tự giống y như chuổi kia (sense strand). Cơ cấu RNA hơi khác với DNA. Một base của RNA, uracil, thay thế base thymine của DNA, và đường phosphate ribose của RNA thay thế đường deoxyribose của DNA. Đường ribose dể để cho phân tử RNA bị thoái hóa (degradation) hơn deoxyribose của DNA (more stable). Điều này cho phép RNA đáp ứng nhanh hơn với sự chuyễn biến (shifts) trong tín hiệu của tế bào và di chuyễn nhanh chóng vào tế bào chất giúp sự chế tạo protein.

Ở siêu vi cúm, bộ di truyền (genome) không có DNA. Và những nhân di truyền siêu vi cúm A nằm trong 8 khúc một chuổi (thay vì 2 chuổi song song như DNA) đối nghịch với mRNA (negative-sense RNA genome). Vì thiếu mRNA, nên siêu vi cúm cần một tế bào ký chủ để tạo ra mRNA trước khi tái tạo những siêu vi cúm mới. Ngoài ra, chính trong siêu vi cúm không có những vật liệu như những nucleic acids nên chúng dùng những vật liệu này của tế bào ký chủ để xây dựng nên những siêu vi cúm mới.

Sau khi xâm nhập vào đường hô hấp của ký chủ, siêu vi cúm dùng gai HA (hemagglutinin antigen), một glycoprotein bám vào màng tế bào biểu bì hình trụ (ciliated columnar epithelium) có những lông mao, nơi màng tế bào đường hô hấp trên của người có những bộ cãm nhận (receptor) α2→6 sialic acid bởi siêu vi cúm ở người và những bộ cãm nhận α2→3 sialic acid của những tế bào biểu bì (epithelium) của đường hô hấp dưới (cuống phổi) bởi siêu vi cúm gia cầm.

Siêu vi cúm gởi qua tế bào chủ một mảnh di truyền (nucleocapsid) gồm một mảnh RNA đối xứng với mRNA với những phân hóa tố trùng hợp PA, PB1, và PB2. Phân hóa tố trùng hợp PB2 có phân hóa tố endonuclease cắt bỏ nút chặn (sequence cap) là phần quan trọng trong sự tạo ra mRNA. Siêu vi cúm dùng nút chặn này của ký chủ ráp vào mảnh đối xứng RNA của mảnh di truyền (nucleocapsid) để trở thành mảnh mRNA của siêu vi. Sau đó, những phân hóa tố trùng hợp PB1 và PA điều khiển sự trùng hợp những siêu vi mới. Gai đạm glycoprotein NA có hình quả nấm cắt bỏ nhóm acid sialic của oligosaccharides trên màng ký chủ, tạo ra lổ hỏng và giúp các siêu vi mới thoát ra. Ngoài ra, phân hóa tố trùng hợp PB1 tạo ra một chất đạm nhỏ PB1-F2 kích động sự chết của tế bào ký chủ (apoptosis).

Trong những diển tiến phân bào (cell division) của loài có vú (mammalian), những vật liệu di truyền được sao chép thành 2 bản và phân phối đồng đều khi tế bào phân đôi. Ngay trước khi phân bào, nhiễm sắc thể với 2 chuổi DNA hay những DNA khác bị hư hoại, được sửa chửa bởi một loạt những trạm kiễm soát chu kỳ tế bào (cell cycle checkpoint). Dưới tình trạng bình thường, những DNA của tế bào được sửa chửa và tế bào hoàn thành phân bào. Trong những tế bào, DNA không được sửa chửa sẻ chết (apoptosis), hay tế bào được sắp đặt chương trình để chết. Cơ chế này giúp sự phân bào vỉnh viển tốt đẹp, trong đó DNA không bị thay đổi. Sự tạo ra ung thư (carcinogenesis) có thể xảy ra khi tế bào thoát khỏi sự điều hành của các trạm kiểm soát (checkpoint control), và những tế bào với nhiễm sắc thể bi gãy hay những DNA bị hư hoại, sự phân bào sẻ xãy ra một cách vô trật tự. Những trạm kiểm soát này có những chất đạm căn bản là những phân hóa tố (enzymes) cyclins kinases và cyclin-dependent kinases. Bốn giai đoạn của phân bào được điều hành bởi cyclin-CDK complexes:

4. Và mitosis hay M phase (Thời kỳ phân bào chia ra làm 4 giai đoạn: Tiền kỳ, Trung kỳ, Tiến kỳ, và Hậu kỳ)

Hình 5: Chu Kỳ Tế Bào của Loài Có Vú. Cyclins, cyclin-dependent kinases, và cyclin-dependent kinase inhibitors hoạt động trong mỗi giai đoạn kiễm soát..

Giải thưởng Nobel Y học 2009 về tay ba nhà khoa học Mỹ : các giáo sư Elisabeth Blackburn, người Úc quốc tịch Mỹ, cùng hai đồng nghiệp Mỹ Carol Greider và Jack Szostak. Cả ba đã được nghiên cứu phân hóa tố (enzyme) telomerase bảo vệ tế bào chống tiến trình lão hóa.

Cyclin kinase: bất cứ chất đạm nào thuộcmột nhóm chất đạm biến đổi khác nhau, có khoảng từ 35đến 90 kD và có một cơ cấu trung tâm giống nhau, chúng điều hành những giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bàobằng cách kết dính vào và kích động cyclin-dependent kinases và quyết định chất đạm có được phosphate hóa hay không.

Cyclin-dependent kinases (CDKs): bất cứ phần tử nào của một nhóm của protein-serine/threonine kinases, chỉ hoạt động khi kết dính với cyclin, gây xúc tác sự phosphate hóa của những chất đạm được quyết định bởi cyclin phối hợp trong việc điều hành của chu kỳ tế bào.

Những CDKs là những holoenzyme complexes: Hợp chất chức năng được thành lập bởi sự hổn hợp của một apoenzyme và coenzyme thích hợp của chúng.

apo·en·zyme (ap

o-en´z

m) thành phần chất đạm của một phân hóa tố mà có thể tách ra được từ nhóm giả (cofactor or coenzyme) nhưng chúng cần sự hiện diện của nhóm giả tạo (prosthetic group) để thành lập một hổn hợp có chức năng (holoenzyme).

Coenzyme : một phân tử hửu cơ không phải là chất đạm, thường là một chất phát xuất từ chất bị phosphate hóa của một vitamin tan trong nước, kết dính với phân tử chất đạm (apoenzyme) để thành lập phân hóa tố hoạt động (holoenzyme)

Những khám phá mới này về sự điều hành trong chu kỳ tế bào (phân bào) và cái gì đã làm cho những tế bào trong cơ thể con người ngừng phân chia, có nghỉa là ngừng sửa chửa những tổn thương của cơ thể đưa đến “sinh lảo bệnh tử”. 3 nhà khoa học ở Mỹ đã khám phá ra “telomerase” là những phân hóa tố trong sự kiểm soát và điều hành sự phân bào, đã giúp họ lảnh được giải thưởng nobel về y học trong năm 2009. Họ là Elizabeth Blackburn, PhD. của đại học California University tại San Francisco; Carol Greider, PhD. của John Hopkins University; và Jack Szostak, PhD. của Harvard University và Howard Hughes Medical Institute ở Chevy Chase, Maryland.

Những CDKs là những hổn hợp chức năng holoenzymes (holoenzymes complexes) bao gồm những đơn vị phụ cyclin điều hành (cyclin regulatory subunits) và những đơn vị phụ CDK xúc tác (CDK catalytic subunits). Điểm giới hạn kiểm soát (restriction point control) trong tiến kỳ (G1 phase) được điều hành bởi 2 CDKs, cyclin D-dependent kinase và cyclin E-dependent kinase. Những loại cyclin D (D1, D2, và D3) phản ứng hỗn hợp với 2 bạn đồng hành xúc tác (catalytic partners), CDK4 và CDK6, sớm trong tiến kỳ (G1) để cho ra ít nhất 6 holoenzymes biểu lộ trong những kiểu mẩu đặc biệt của mô (tissue-specific patterns). Cyclin E đi vào (complexes) hổn hợp với bạn đồng hành của nó là CDK2 và cộng tác với cyclin D-dependent kinases để hoàn thành phosphor hóa của retinoblastoma tumor-suppressor protein (Rb: chất đạm ức chế ung thư retinoblastoma) trể trong tiến kỳ (G1) đưa đến sự di chuyễn qua trạm kiểm soát giữa tiến kỳ-trung kỳ (G1-S checkpoint) đi vào trung kỳ (S phase).

Những chất ức chế cyclins-CDKs nội tiết, được gọi là cyclin-dependent kinase inhibitors hay CKIs, được biểu lộ trong suốt tiến kỳ (G1) để ức chế sự phosphor hóa và sự kích động của hổn hợp cyclin-CDK, kết qủa là tiến kỳ (G1) ngừng lại. Chức năng của CKIs là ngăn cản sự chuyển tiếp qua điểm kiểm soát tiến kỳ (G1 checkpoint) và ức chế phân bào, đưa đến sự phát triển của tế bào ngừng lại. CKIs được xếp vào 2 gia đình dựa trên căn bản cơ cấu của chúng và mục tiêu nhắm vào CDKs. Những chất đạm CIP/KIP nhắm vào trên phương diện tổng quát là những tác động ức chế (acting inhibitors) dùng thay đổi những hoạt động của cyclin-D, cyclin E-, và cyclin A-dependent kinases. Gia đình gồm p21(Cip1), p27(Kip1), và p57(Kip2). Cả 3 bao gồm những chủ đề đặc biệt (characteristic motifs) trong những đoạn cuối amino acid (amino-terminal) của chúng dính với những chất nền cyclin và CDK. p21(Cip1) có chức năng như chất khởi động bên dưới của dòng phản ứng (downstream effector) của yếu tố sao chép (transcription factor) và nhân di truyền ức chế bứu (tumor suppressor gene), p53, làm cho DNA bị hư hoại được sửa chửa và/hoặc để tiến đến apoptosis (tế bào tự chết). p27(Kip) là một chất ức chế mạnh của phát triển tế bào trong mô bình thường và bệnh, và là một chất dàn xếp quan trọng (critical mediator) trong mô bị thương tích, viêm, và sửa chửa vết thương. Gia đình INK4 (inhibitor của CDK4) bao gồm INK4A (p16), INK4B (p15), INK4C (p18), và INK4D (p19). Những CKIs này chứa multiple ankyrin repeates, chỉ dính vào CDK4 và CDK6, không dính vào những CDKs khác, đặc biệt ức chế những đơn vị xúc tác (catalytic units) của CDK4 & CDK6. INK proteins là những bộ phận điều hành (regulators) quan trọng của sự tăng trưởng của bướu và trong sự phát triển sinh học, nhưng chúng giữ vai trò ít quan trọng hơn trong bệnh tim mạch.

Thương tổn tim và mạch máu đưa đến giai đoạn tái tạo được thích ứng dưới tình trạng bình thường hoặc bất thường trong trường hợp bệnh lý. Phản ứng lại kích thích sinh lý học, những tế bào cơ trơn của mạch máu (VSMCs: vascular smooth muscle cells) trong những môi trường nảy nở và di chuyễn vào nội mạc (intima) để tạo ra nhiều lớp sang thương của mạch máu (multilayered vascular wound) hay còn được gọi là nội mạc mới (neointima). Bình thường, đây là một tiến triển tự giới hạn thành một vết thương lành tốt đẹp của mạch máu và tái ổn định dòng máu lưu thông trong mạch. Tuy nhiên trong những bệnh mạch máu, VSMC phát triển trở nên nhiều quá, đưa đến vết thương bệnh lý trong mạch máu và đưa đến triệu chứng lâm sàng. Những bệnh này thường có đặc điễm của viêm toàn thân hay tại chổ đưa đến phản ứng mạnh mẻ và dư thừa của sự phát triển VSMC. CIP/KIP CKIs là những chất điều hành quan trọng của mô tái tạo trong mạch máu. p27 (Kip1) căn bản biểu hiện trong VSMC và những tế bào biểu mô bên trong của động mạch và bị giãm sự điều khiển đưa đến sự tiếp xúc VSMC và những tế bào biểu mô bên trong với mitogen (chất gây ra sự phân bào). Sau khi sự phát triển bùng lên, VSMC tổng hợp và bài tiết những phân tử của chất gian bào bên ngoài tế bào (extracellular matrix molecules), đưa tín hiệu đến VSMC và những tế bào biểu mô nội mạch, dẩn đến sự cãm ứng (induction) của p27(Kip1) và p21(Cip1) và ức chế cyclin E-CDK2. Biểu hiện CIP/KIP CKIs đưa đến chu kỳ tế bào (cell cycle) ngừng và chận đứng sự phân bào. p27(Kip1) cũng là một yếu tố điều hành (regulator) quan trọng của sự viêm mô (tissue inflammation) trên hiệu qủa của nó trên sự sinh sản phát triển của T-lymphocyte. Trong mạch máu, p27(Kip1) dàn xếp sự sửa chửa, qua sự điều hành của nó trên sinh sản (proliferation), viêm sưng (inflammation), và tế bào gốc của tủy xương (bone marrow progenitor cells). Hủy bỏ di truyền của p27(Kip1) ở chuột (mice) đưa đến benign hyperplasia của epiothelial và mesodermal cells ở nhiều cơ quan bao gồm tim và mạch máu. p21(Cip1) cần cho sự phát triển và phân biệt (differentiation) ở tim, xương, da, và thận, và nó ban cho tính nhạy cãm đến sự chết tế bào (it confers susceptibility to apoptosis). CKI này hoạt động trong phương cách một p53 lệ thuộc và một p53 độc lập. Ở tim, p21(Cip1) được biểu hiện độc lập của p53 trong cardiac myocytes; biểu hiện quá lố của p21(Cip1) trong những tế bào cơ đưa đến phình lớn (hypertrophy).

Hầu hết những tế bào ung thư ở người giữ vững được những đột biến làm thay đổi những chức năng của p53 hay Rb bởi sự đột biến trực tiếp của gene sequences hay bằng cách nhắm vào những nhân di truyền theo từng giai đoạn (epistatically) để ngăn chận chức năng bình thường của chúng. Rb giới hạn sự sinh sản của tế bào bằng cách ngăn chận tế bào đi vào trung kỳ (S phase). Cơ chế là ngăn cản E2F transcription factors không kích động những nhân di truyền cho DNA replication và nucleotide metabolism. p53 bị đột biến trong hơn 50% ung thư của loài người. Protein tích tụ khi phản ứng với cellular stress từ DNA hư hại, thiếu dưỡng khí, và nhân di truyền về bướu kích động. p53 khởi động một chương trình sao chép (transcription program) kích động (trigger) ngừng chu kỳ tế bào (cell cycle) hay tự chết (apoptosis).

Chúng ta có thể tóm tắc đời sống của một sinh vật theo lý thuyết của đức phật Thích Ca:

1. Sinh bắt đầu của sự phối hợp giữa 2 thành phần trứng và tinh trùng.

2. Lão hóa bắt đầu ngay sau khi sự thụ tinh bắt đầu. Tế bào nguyên thủy hay trứng thụ tinh bắt đầu sự phân chia tế bào (sự phân bào). Sự lảo hóa bị ảnh hưởng đến bởi các phạm vi lớn của những yếu tố di truyền (mang theo ngay khi sự thụ tinh bắt đầu), dinh dưởng, những điều kiện xã hội.

3. Những sự xuất hiện của những bệnh liên quan đến tuổi tác như xơ cứng mạch máu (arterosclerosis), tiểu đường (diabetes mellitus), và thấp khớp (osteoarthritis) làm hư hại cơ thể sâu xa hơn làm các cơ quan trong cơ thể một sinh vật mất dần chức năng và cấu trúc các cơ quan.

4. Khi sự hư hại tích tụ của các tế bào mất khả năng tái sinh sản (phân bào), đến một mức độ tế bào không thể tồn tại nửa và chết. Sự mất đi của tế bào đến một mức độ nào đó các cơ quan không thể thực hiện chức năng của nó và ngừng lại. Hổn hợp của những sự thiếu chức năng, sinh vật ngưng hoạt động và chết.

Trong 4 giai đoạn: sinh, lảo, bệnh, và tử, giai đoạn lảo hóa dài nhất, bằng với cuộc đời của một sinh vật hay con người. Ta có thể định nghỉa lảo hóa tế bào là kết quả của sự suy sụp dần trong chức năng tế bào và khả năng sinh sản, bị gây ra bởi những bất thường của di truyền và sự tích tụ của những hư hại tế bào và các phân tử (molecules) thuộc tế bào, do những hiệu quả của sự tiếp xúc những ảnh hưởng bên ngoài. Theo sự nghiên cứu trên những sinh vật thí nghiệm cho thấy sự lảo hóa bị ảnh hưởng bởi một số nhân di truyền giới hạn. Có những bất thường trong những nhân di truyền trong những hội chứng về di truyền cũng cho sự biểu hiện giống như sự lảo hóa.

· Sự giảm trong số lần phân bào. Theo sự quan sát một tế bào bình thường có một số giới hạn phân bào. Trong một điều kiện nào đó, số phân bào của những tế bào này bị giãm. Như trong tế bào của người bình thường, số phân bào của tế bào lấy từ người lớn tuổi sẻ có số phân bào ít hơn những tế bào lấy từ người trẻ hơn. Một fibroblast lấy từ người đem cấy trong môi trường cấy sẻ có số phân bào ít hơn là trong cơ thể con người. Trong hội chứng Werner (rất hiếm), sự lảo hóa xãy ra nhanh hơn người bình thường do sự thiếu sót trong sự tái tạo (replication) của DNA đưa đến sự giãm khả năng phân bào. Người ta vẩn chưa biết rỏ tại sao sự lảo hóa đi đôi với sự yếu dần của tế bào. Một trong những giả thuyết cắt nghỉa hiện tượng này cho rằng: Mổi lần phân bào, sự tái tạo phần cuối của nhiễm sắc thể không hoàn toàn (telomere ngắn lại). Khi ngắn đến một mức độ nào đó, sự phân bào ngừng lại. Telomere là một chuổi ngắn lập đi lập lại ngắn ở cuối chuổi nhân di truyền DNA của nhiễm sắc thể (TTAGGG). Nó quan trọng vì nó ngăn ngừa sự thoái hóa hay dính lại của chuổi DNA của nhiễm sắc thể. Mổi lần phân bào, một khúc nhỏ của telomere không được sao chép lại. Kết quả là cái đuôi telomere này ngắn dần đi sau nhiều lần phân bào. Khi telomere quá ngắn, nó không bảo vệ được sự thoái hóa hay gãy vở của DNA. Những trạm kiểm soát sự phân bào sẻ tạo ra chương trình cho những tế bào có phân tử DNA hư hoại tự chết (apoptosis). Telomerase bình thường giữ chiều dài của đuôi nhiễm sắc thể hay telomere bằng cách thêm vào những nucleotides nếu bị ngắn đi. Telomerase là một hổn hợp chất đạm và RNA đặc biệt. Nó dùng RNA của nó như một bản sao để thêm những nucleotide vào đuôi nhiễm sắc thể khi cần thiết. Những hoạt động của telomerase bị kiềm chế bởi những chất đạm điều hành (regulatory proteins). Những chất đạm này biết được khi nào telomere (đuôi nhiễm sắc thể) bị ngắn đi, sẻ điều động telomerase làm việc và ngược lại để tránh sự làm cho telomere quá dài không cần thiết. Telomerase hoạt động mạnh nhất ở tế bào mầm (germ cells), yếu hơn ở tế bào gốc (stem cells), và hầu như không tìm thấy được ở tế bào thể (somatic cells) ở các mô của cơ thể. Do đó, các tế bào trong các mô khi phân bào lúc còn trẻ, đuôi nhiễm sắc thể bị ngắn dần rồi biến mất (apoptosis) và không thay thế được những tế bào bị mất đi ở tuổi già. Ngược lại, tế bào ung thư có sự tái kích động telomerase và đuôi nhiễm sắc thể (telomere) được gìn giữ chiều dài. Đây là bước quan trọng và căn bản cho sự thành lập bướu. Thay vì sự quan sát mới mẻ này nhưng liên hệ của chiều dài của đuôi nhiễm sắc thể và hoạt động của telomerase đối với sự lảo hóa và ung thư vẩn còn phải được tìm hiểu và chứng minh chính xác. Ngoài ra, sự lảo hóa cũng bị ảnh hưởng bởi sự biểu hiện của những chất ức chế trong chu kỳ tế bào, p16INK4a như chúng tôi đã đề cập ở trên và sự hư hoại của DNA.

Hình 6: Vai trò của telomere và phân hóa tố telomerase trong những tế bào tái tạo lảo hóa. A, Telomerase điều khiển trực tiếp sự tổng hợp RNA template-dependent DNA, mà trong đó nucleotides được thêm vào trên một sợi ở cuối một nhiễm sắc thể. Sợi thiếu sót được lấp vào bởi DNA polymerase. B, Giả thuyết telomere-telomerase và khả năng sinh sản của những tế bào. Chiều dài của telomere được sắp xếp một số phân bào. Những tế bào mầm và những tế bào gốc cả hai đều chứa telomerase hoạt động, nhưng chỉ những tế bào mầm có đủ những mức độ của phân hóa tố để ổn định chiều dài telomere hoàn toàn. Trong những tế bào thể không có hoạt động của telomerase, và telomeres dần dần ngắn lại với những phân bào kế tiếp cho đến khisự tăng trưởng ngừng lại, hay già đi, xãy ra. Sự kích động telomerase trong tế bào ung thư chống lại sự ngắn dần của telomere giới hạn khả năng sinh sản của những tế bào thể.

· Sự tích lủy sự hư hại của biến dưỡng và di truyền. Tuổi thọ của một tế bào là sự quân bình giữa những hư hại do biến cố của biến dưỡng trong tế bào và sự sửa chửa bởi những đáp ứng về phân tử do những biến cố này gây ra. Một nhóm hóa chất, sản phẩm của biến dưỡng có tiềm năng làm hư hại là những chất oxýt hóa (reactive oxygen species). Những chất này là sản phẩm phụ (by-products) của sự oxýt hóa và phosphor hóa (oxidative phosphorylation) gây ra những thay đổi đồng hóa trị (covalent modifications) của những chất đạm, mỡ, và nucleic acids. Ngoài ra sự hư hại do oxýt hóa cũng do những ảnh hưởng bên ngoài do tiếp xúc liên tiếp môi trường như phóng xạ nguyên tử (ionizing radiation), sự rối loạn chức năng của mitochondria, hay sự suy giãm những cơ chế bảo vệ chống oxýt hóa do tuổi tác (như vitamin E, glutathione peroxidase). Số lượng hư hại do oxýt hóa tăng lên với tuổi tác của sinh vật có thể là nguyên do quan trọng trong sự lảo hóa. Điều này tương ứng với những quan sát sau: (1) Tuổi thọ của các loài sinh vật có tỉ lệ nghịch với tốc độ sản xuất của mitochondria gốc điện tử dương (anion radical) O₂ và (2) sự biểu hiện nhiều quá của những phân hóa tố chống oxýt hóa SOD (superoxide dismutase) và catalase kéo dài tuổi thọ trong thể transgenic (chuyễn nhượng DNA từ một bộ di truyền này qua bộ di truyền khác) của ruồi Drosophila (pomace flies không phải fruit flies). Những gốc phân tử tự do (free radicals) có thể có những hiệu quả tai hại trên DNA, dẩn đến vở hay bất ổn định của bộ di truyền, do đó ảnh hưởng đến tất cả những chức năng của tế bào. Nhiều phản ứng bảo vệ để quân bình sự hư hại tiến triển dần trong tế bào. Một phản ứng quan trọng là sự nhận ra và sửa chửa DNA bị hư hại. Mặc dù hầu hết các DNA bị hư hại được sửa chửa bởi những phân hóa tố sửa chửa nột tiết (endogenous DNA repair enzymes), vài sự hư hại vẩn tồn tại và tích lủy khi tế bào già đi. Nhiều bằng chứng cho thấy rằng sự quan trọng của sửa chửa DNA trong sự lảo hóa. Những bệnh nhân với hội chứng Werner cho thấy sự lảo hóa sớm và sự thiếu sót sản phẩm nhân di truyền, DNA helicase--một chất đạm hoạt động trong sự tái tạo và sửa chửa DNA và những chức năng khác cần cho sự trải dài DNA ra trước khi tái tạo. Sự thiếu sót trong nhân di truyền này gây ra sự tích tụ nhanh chóng những hư hại của chromosomes có thể tương tự như những chấn thương thông thường tìm thấy trong những tế bào lảo hóa. Sự không ổn định di truyền trong tế bào thể cũng là những đặc tính của những rối loạn khác mà những bệnh nhân biểu lộ ra những dấu chứng của sự lảo hóa với tốc độ nhanh chóng, như hội chứng ataxia telangiectasia. Trong bệnh này, một nhân di truyền mã hóa cho một chất đạm liên quan đến sự sửa chửa cho sự vở ra của 2 chuổi song song của DNA. Vì vậy, sự quân bình giữa sự tích lủy hư hại trong biến dưỡng và những đáp ứng đối với những hư hại này quyết định tốc độ mà chúng ta già đi. Trong tình huống này, sự lảo hóa có thể chậm lại bằng cách giãm sự tích lủy hư hại hay gia tăng sự đáp ứng đối với sự hư hại đó. Không chỉ có sự tích tụ hư hại của DNA mà còn có sự tích tụ hư hại những cơ quan nhỏ trong tế bào lảo hóa. trong trường hợp này có thể đưa đến giãm chức năng proteasome, bộ máy ly tán chất đạm dùng để loại bỏ những chất đạm bất thường hay không cần thiết trong tế bào.

ataxia-telangiectasia, một rối loạn autosomal recessive có đặc tính bởi cerebellar ataxia và nystagmus, oculocutaneous telangiectasia, những mức độ biến đổi của humoral và cellular immunodeficiency, thường bị nhiễm trùng của đường hô hấp từ xoang mủi cho đến phổi, và có sự gia tăng cơ hội của lymphoreticular malignancies. Có sự gia tăng cãm ứng đối với ionizing radiation gây ra bởi một sự thiếu sót trong việc sửa chửa DNA. Gonadal hypoplasia, insulin resistance và hyperglycemia, liver function abnormalities, và elevated levels of alpha-fetoprotein và carcinoembryonic antigen are also seen in some patients. Cũng được gọi là Louis-Bar syndrome.

Những nghiên cứu từ men (yeast) cho đến động vật của loài có vú đã cho thấy phương pháp hiệu quả nhất cho sự sống lâu là giới hạn năng lượng ăn vào. Cơ chế của sự kiện này chưa được biết rỏ nhưng nó được dàn xếp bởi một họ chất đạm sirtuins. Sirtuins có hoạt động của histone deacetylase, và được cho rằng nó khuyến khích sự biểu lộ của những nhân di truyền đưa đến sự tăng tuổi thọ. Những sản phẩm của những nhân di truyền này gồm những chất đạm làm tăng những hoạt động biến dưỡng, làm giãm sự tự chết của tế bào (apoptosis), kích thích chất đạm xếp lại, và ức chế những tai hại của những gốc oxy tự do (oxygen free radicals). Sirtuins cũng làm tăng tính nhạy cãm của insulin và biến dưỡng đường glucose, và có thể dùng trong việc trị liệu bệnh tiểu đường. Một chất trong rượu chát đỏ có lẻ kích động chất đạm sirtuins (những người có bệnh gan và những người uống rượu chát đỏ quá nhiều cũng bị giãm tuổi thọ nhanh chóng). Những nghiên cứu khác đã cho thấy những yếu tố tăng trưởng như insulin-like growth factor, và intracellular signaling pathways được kích động bởi những kích thích tố này (sirtuins) cũng ảnh hưởng lên tuổi thọ. Những yếu tố sao chép được kích động bởi tín hiệu của bộ cãm nhận insulin có lẻ làm cãm ứng những nhân di truyền gây ra sự giãm tuổi thọ, và những đột biến của bộ cãm nhận insulin được đi đôi với sự gia tăng tuổi thọ. Người ta còn đang tích cực nghiên cứu sự chính xác của những phát hiện về lảo hóa của loài người.

Những Sản Phẩm của Những Nhân Di Truyền của Siêu Vi Cúm A và B

RNA	Những sản phẫm nhân di truyền	Những Chức Năng
1	PB2	Bộ phận phân hóa tố trùng hợp siêu vi liên quan trong sự tổng hợp của nút chặn mRNAs và endonuclease, dùng để cắt bỏ mRNA của ký chủ
2	PB1	Bộ phận phân hóa tố trùng hợp với những hoạt động sao chép và tái tạo RNA
	PB-1 F2^[^*^]	Chất đạm siêu vi được tạo ra từ một khung đọc thay thế, kích động sự chết tế bào
3	PA	Bộ phận phân hóa tố trùng hợp siêu vi liên quan trong sự tái tạo RNA
4	HA	Glycoprotein để bám trên bề mặt và kết dính màng tế bào ký chủ của con siêu vi, một kháng nguyên quyết định chính
5	NP	Bộ phận cơ cấu chính của nhân di truyền với màng bao đạm và là loại kháng nguyên đặc biệt
6	NA	Glycoprotein trên bề mặt siêu vi với hoạt động của phân hóa tố phá hủy bộ phận cãm nhận màng tế bào ký chủ, yếu tố kháng nguyên quyết định chính
	NB	Đường hầm điện tử trên màng glycoprotein chỉ tìm thấy được ở siêu vi cúm B
7	M1	Chất đạm nền của màng siêu vi và loại kháng nguyên đặc biệt
	M2	Đường hầm điện tử của màng siêu vi không bị kết nối với nhóm glycosyl, chỉ tìm thấy ở siêu vi cúm A
8	NS1	Chất đạm không thuộc về cơ cấu—bộ phận điều hành sau giai đoạn sao chép độc đáo, nó ức chế sự vận chuyễn poly(A) của nhân– chứa những mRNAs và ức chế sự tách ra thể tiền mRNA bởi sự kết dính với một vùng đặc biệt của U6 RNA nhỏ của nhân tế bào
	NS2	Chất đạm của tế bào và siêu vi có chức năng chưa rỏ

Xét về cơ cấu di truyền của siêu vi cúm A, chúng ta không thấy sự phân bào độc lập và những trạm kiểm soát những tiến trình này. Do đó, siêu vi cúm A cần có một ký chủ để chúng “mượn” mRNA của ký chủ để tạo ra (replicate) những siêu vi mới. Điều này có nghỉa rằng những siêu vi cúm A mượn những cơ sở tế bbào của ký chủ trong những quá trình tạo ra những chất đạm cho cơ cấu một siêu vi cúm A. Vì vậy, sự tạo ra một siêu vi cúm còn tùy thuộc vào cơ cấu của tế bào ký chủ. Sự biến đổi (antigenic drift và antigenic shift) tất nhiên phải xãy ra. Hơn nửa, cơ cấu của một RNA như đã trình bày trên, RNA chứa đường phosphate ribose dể làm cho RNA thoái hóa hơn là đường deoxyribose của DNA. Cơ cấu di truyền của những động vật cao cấp có cơ cấu DNA ổn định hơn cơ cấu RNA. Đây là lý do tại sao siêu vi cúm A biến đổi liên tục, biến đổi sau khi nhiễm vào tế bào của một ký chủ nào đó. Những biến đổi này không nhất thiết sẻ tồn tại cả. Những biến tính nào không bị hệ thống miển nhiễm (kháng thể trung hòa) của ký chủ tiêu diệt, sẻ tồn tại và gây ra những nhiễm siêu vi từng vùng (endemic) hay những trận dịch (epidemic) hay những trận đại dịch. Sự rộng lớn của những tiêm nhiễm siêu vi cúm A tùy thuộc vào tính miển nhiễm của dân chúng. Do đó, những trẻ con chưa có miển nhiễm của siêu vi cúm A sẻ bị nhiễm bệnh nặng hơn. Những người già cũng bị nhiễm bệnh do siêu vi cúm A, một phần do sức nhớ của hệ thống miển nhiễm bị giãm do bị nhiễm đã lâu và sự yếu đi của hệ miển nhiễm của họ.

Tôi hy vọng bài đọc thêm này giúp cho mọi người thấy sự khác biệt di truyền của con người và siêu vi cúm A để hiểu được tại sao siêu vi cúm A đã và đang gây ra phiền phức cho con người.

Carolyn B. Bridges
Jacqueline M. Katz
Roland A. Levandowski
Nancy J. Cox

Libby: Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed.

3. Cellular Responses to Stress and Toxic Insults: Adaptation, Injury, and Death

Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition , 8th ed.