GEN1: Bệnh Di Truyền HEMOPHILIA Bs Lê Ánh

 

 

 

Đốì với phụ nữ nhờ có hai nhiễm sắc thể X nên nếu một nhiễm sắc thể X mang gen bệnh thì còn nhiễm sắc thể X thứ hai có thể kiêm nhiệm xoay xở được.

 

I-Tổng Quan

Trong máu luôn có sẵn các protein giúp máu đông khi cần thiết, đó là các yếu tố đông máu. Các yếu tố này được đặt tên theo chữ số La Mã từ yếu tố I đến yếu tố XIII.

 

Khi mạch máu bị tổn thương, các yếu tố đông máu sẽ được hoạt hóa và tạo nên cục đông để bít vết thương thành mạch làm ngừng chảy máu.

 

Để tạo thành cục đông máu phải qua giai đoạn tạo nên một phức hợp đó là thromboplastin. Có hai con đường để hình thành thromboplastin là con đường nội sinh và con đường ngoại sinh.

 

Con đường hình thành thromboplastin nội sinh là một dây chuyền phản ứng của nhiều yếu tố, trong đó có sự tham gia của các yếu tố VIII, IX, XI.

 

Bệnh hemophilia là bệnh dễ chảy máu (máu khó đông) do thiếu (hay bất thường) các yếu tố tạo thành thromboplastin nội sinh đó là các yếu tố VIII, IX hay XI (sơ đồ).

Sơ đồ.

Tóm tắt quá trình tạo thromboplastin nội sinh

II- Đặc điểm di truyền của bệnh

Hemophilia là bệnh di truyền liên quan đến giới tính, bệnh hầu như chỉ gặp ở nam giới. Đó là do gen bệnh nằm trên nhiễm sắc thể (NST) X.

 

Tế bào bình thường có 46 nhiễm sắc thể trong đó có hai nhiễm sắc thể giới là XY ở nam và XX ở nữ. Các nhiễm sắc thể X ngoài chức năng quyết định giới còn chứa các gen kiểm soát các đặc trưng khác của cơ thể trong đó có gen chỉ đạo tổng hợp các yếu tố đông máu VIII và IX.

 

Ở nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X nên nếu nhiễm sắc thể X mang gen bệnh VIII hay IX (gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố VIII hay IX bị tổn thương) thì lượng yếu tố VIII hoặc IX tổng hợp ra không đủ, do đó gây ra hemophilia.

 

Đốì với phụ nữ nhò có hai nhiễm sắc thể X, nên nếu một nhiễm sắc thể X mang gen bệnh thì còn nhiễm sắc thể X thứ hai. Gen trên nhiễm sắc thể X thứ hai này cũng cho phép tổng hợp VIII hay IX vi vậy phụ nữ rất ít khi bị bệnh.

 

Khi phân bào giảm nhiễm để tạo nên giao tử (noãn hoặc tinh trùng) thì một noãn hoặc tinh trùng chỉ chứa bộ nhiễm sắc thể đơn bội, trong đó có một nhiễm sắc thể giới. Qúa trình thụ tinh là kết hợp noãn và tinh trùng để tạo nên hợp tử (con) lưỡng bội có hai nhiễm sắc thể giới trong đó một nhiễm sắc thể giới từ bố và một nhiễm sắc thể giới từ mẹ.

 

Như vậy nếu người phụ nữ có một nhiễm sắc thể X mang gen bệnh (gọi là người mang gen) tuy không bị bệnh nhưng có thể truyền gen bệnh này cho con trai và người con trai này sẽ bị bệnh, nếu truyền gen bệnh cho con gái thì con gái cũng sẽ trở thành người mang gen bệnh.

 

Người phụ nữ có hai nhiễm sắc thể X nên những con trai và con gái nhận nhiễm sắc thể X bình thường sẽ không bị bệnh và cũng không mang gen bệnh hemophilia. Khả năng mắc bệnh và mang gen của con trai và con gái khi mẹ mang gen hemophilia được trình bày ở sơ đồ:

Sơ đồ.

Khả năng truyền hemophilia khi mẹ mang gen bệnh

Khả năng sinh con trai không mắc bệnh là 50%.

Khả năng sinh con trai mắc bệnh hemophilia là 50%.

Khả năng sinh con gái bình thường không mang gen bệnh là 50%

Khả năng sinh con gái mang gen hemophilia là 50%.

 

Trường hợp bố bị hemophilia và mẹ bình thường thì sẽ sinh ra tất cả con gái là người mang gen bệnh còn tất cả con trai không bị hemophilia (sơ đồ).

 

Tất cả con gái là người mang gen bệnh.

Tất cả con trai bình thường không bị hemophilia.

Sơ đồ.

Khả năng truyền hemophilia khi bố bị bệnh,

mẹ bình thường

Trường hợp hiếm gặp: bố bị hemophilia, mẹ là người mang gen bệnh. Trường hợp này có thể sinh ra con gái bị hemophilia vì mang 2 nhiễm sắc thể X bệnh.

 

Có khoảng một phần ba các trường hợp hemophilia không tìm thấy liên quan về tiền sử gia đình. Đây có thể là do đột biến trong quá trình phân chia tế bào (giảm nhiễm) tạo ra gen bệnh.

 

III- Một số thể bệnh

Hemophilia A: là bệnh do thiếu yếu tố VIII, chiếm gần 85% các trường hợp hemophilia (có tỷ lệ khoảng 1/5000 trẻ trai).

Hemophilia B: thiếu yếu tố IX (chiếm gần 14% các trường hợp).

Hemophilia C: thiếu yếu tố XI và các thể khác khoảng 1%.

 

IV- Tỷ lệ mắc bệnh

Qua các điều tra, tỷ lệ mắc bệnh hemophilia gần giống nhau ở các vùng, các nước đó là khoảng 50 đến 60 người mắc bệnh trên 1 triệu dân. Ở Việt Nam, ước tính toàn quốc có khoảng 5000 người bệnh nhưng chỉ mới phát hiện và điều trị khoảng 20% các trường hợp.

 

Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương cho đến năm 2006 quản lý 345 bệnh nhân ở các địa phương khác nhau, trong đó 80% là hemophilia A, 20% là hemophilia B.

 

V- Hậu quả của bệnh

Bệnh đa phần nặng, điều trị khó khăn, nhiều nơi chưa phát hiện được, xử trí sai hay không có điều kiện điều trị nên tỷ lệ bệnh nhân tàn phế cao.

 

Triệu chứng lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng là chảy máu khó cầm ở nhiều bộ phận của cơ thể có các hình thức:

Máu chảy khó cầm ở vết thương: đứt tay, chân, nhổ răng, bầm tụ máu khi bị ngã.

 

Khối máu tụ ở khớp, ở cơ: thường xuất hiện nhiều lần có tính lặp lại ở một cơ, một khớp.

Chảy máu ở niêm mạc: đái máu, đi ngoài ra máu, chảy máu chân răng, chảy máu mũi.

 

Mức độ, độ tuổi bắt đầu xuất hiện chảy máu tùy theo mức độ bệnh gọi là thể nặng nhẹ.

Vị trí chảy máu:

+ Nhiều nhất là tụ máu khớp (70 - 80%) trong đó khớp gối là hay gặp nhất (50-80%) rồi đến khớp khuỷu, cổ chân và khớp háng.

+ Khối máu tụ trong cơ và dưới da (10 - 20%)

+ Chảy máu vị trí khác (5 - 15%).

Biến dạng khớp, teo cơ: do chảy máu nhiều lần.

 

VI- Xét nghiệm

Thời gian máu chảy, số lượng tiểu cầu, thời gian thrombin bình thường.

Thời gian máu đông, Howell, APTT kéo dài.

Định lượng VIII, IX giảm (tùy theo từng thể).

 

VII- Chẩn đoán

1-Chẩn đoán xác định

Trẻ trai (bệnh nhân nam).

Có triệu chứng lâm sàng ở trên: chú ý chảy máu tái đi, tái lại nhiều lần.

Tiền sử: bản thân và gia đình: (bản thân bị nhiều lần, gia đình có anh, em, cậu; anh, em con dì bị bệnh).

 

Xét nghiệm:

+ Thời gian máu đông, Howell, APTT kéo dài.

+ Định lượng yếu tố VIII, IX: giảm dưới 30% (Nhiều khi thời gian máu đông bình thường do xét nghiệm này kém nhạy).

+ Các xét nghiệm: thời gian máu chảy, PT bình thường.

 

2-Chẩn đoán thể bệnh

Bình thường yếu tố VIII ở người dao động từ 30-200%. Trường hợp bị bệnh, lượng VIII, hay IX giảm dưới 30%, có thể chia người bị hemophilia ra các thể nặng nhẹ sau:

Thể nặng: nồng độ yếu tố VIII hay IX dưới 1%, thường chảy máu khi trẻ mới tập đi. Nếu không được điều trị tốt thì dẫn tới biến dạng khớp.

Thể trung bình: nồng độ yếu tố VIII, IX từ 1 đến 5%. Chảy máu tự nhiên hoặc sau chấn thương.

Thể nhẹ: nồng độ yếu tố VIII, IX từ trên 5 đến 30%.

Thường xuất hiện chảy máu sau phẫu thuật, chấn thương.

 

3-Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với các bệnh có chảy máu khác.

Xuất huyết do giảm tiểu cầu: dễ phân biệt, đây là bệnh thường gặp ở nữ, biểu hiện là chảy máu dưối da, xét nghiệm có tiểu cầu giảm, thời gian máu chảy kéo dài, thời gian Howell, APTT bình thường.

Rối loạn đông máu do tiêu thụ yếu tố đông máu: gặp ở cả nam và nữ thường là biểu hiện rồi loạn đông máu do một số bệnh khác như nhiễm trùng, chấn thương nặng.

 

Bệnh Willebrand: đây là bệnh di truyền, do bất thường protein có vai trò cho hoạt tính của yếu tố VIII. Biểu hiện lâm sàng tương tự như hemophilia, xét nghiệm hoạt tính yếu tố VIII cũng bị giảm, ngoài ra thời gian máu chảy kéo dài, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm. Gen bệnh Willebrand ở trên nhiễm sắc thể thường nên bệnh gặp ở cả nam và nữ.

 

VIII- Điều trị Hemophilia

1-          Nguyên tắc điều trị

Tùy theo thể bệnh: hemophilia A, hay B.

Tùy theo mức độ bệnh: nhẹ, vừa, nặng.

Tùy theo yếu cầu: bệnh nhân đang chảy máu nặng, cần cầm máu, cần phẫu thuật.

Điều trị sớm (ngay khi có chấn thương với thể nhẹ) điều trị dự phòng vói thể nặng, phối hợp chăm sóc tốt bệnh nhân.

 

2-          Các phương pháp điều trị cụ thể

Điều trị thay thế (bù) yếu tố thiếu hụt

Các chế phẩm máu:

Huyết tương tươi đông lạnh: là huyết tương tách từ máu toàn phần mới lấy (trong 6 giờ) và để lạnh (ở nhiệt độ âm 30°C). Huyết tương tươi đông lạnh có chứa các yếu tố VIII, IX vói nồng độ từ 0,6 đến 0,8 đơn vị/ml.

Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII): là tủa còn lại sau khi làm tan đông chậm HTTĐL, tủa gồm có yếu tố VIII (nồng độ từ 2 đến 5 đơn vị /ml) ngoài ra còn có íĩbrinogen, yếu tố V.

Huyết tương tươi đông lạnh bỏ tủa, là huyết tương tươi đông lạnh đã lấy tủa, vẫn còn lại yếu tố IX.

Yếu tố VIII cô đặc, chứa nồng độ yếu tố VIII cao.

Yếu tố VIII xử lý nhiệt, xử lý bằng chất tẩy (yếu tố VIII cô đặc được xử bất hoạt virus HIV).

Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhò công nghệ sinh học, ưu điểm là hàm lượng cao, bảo quản dễ, không có các yếu tố nguy cơ (virus, miên dịch).

Yếu tố VIII từ lợn.

 

1-          Điều trị cụ thể:

Với bệnh nhân hemophilia chưa chẩn đoán xác định được thể bệnh, nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu có thể dùng huyết tương tươi đông lạnh ...

Với hemophilia B: dùng huyết tương tươi đông lạnh, huyết tương tươi đông lạnh đã bỏ tủa hay yếu tố IX tống hợp.

Với hemophilia A: dùng huyết tương tươi đông lạnh, tủa VIII, yếu tố VIII cô đặc hay yếu tố VIII tái tổ hợp.

 

2-          Cách sử dụng và liều dùng:

Bình thường lml huyết tương chứa 1 đơn vị (U) yếu tố VIII. Tùy mức độ thiếu yếu tố VIII và yếu cầu điều trị mà tính lượng yếu tố cần truyền.

VIIIT = (VIIIĐ - VlIIb) x Pv.

VIIIT là số đơn vị VIII cần (đơn vị yếu tố VIII).

VIIIĐ là nồng độ VIII cần đạt (đơn vị yếu tố VlII/ml).

VITIb là nồng độ VIII của bệnh nhân trước truyền (đơn vị yếu tố VlII/ml)

Pv là thể tích huyết tương (ml) bằng 5% trọng lượng cơ thể.

Theo tính toán thì cứ truyền một đơn vị yếu tố VIII cho một kg thể trọng có thể làm tăng nồng độ VIII lên 2% (0,02 u/ml).

Nồng độ VIII huyết tương cần đạt tùy vào bệnh nhân (vị trí chảy máu, có yếu cầu phẫu thuật hay không).

Nồng độ VIII huyết tương cần đạt

Đốì với hemophilia nặng và trung bình, nhất là ở trẻ em, cần được điều trị dự phòng. Mục đích là nâng nồng độ yếu tố luôn luôn trên 1%. Trong những trường hợp bệnh nhân đã có xuất huyết cũ cũng cần điều trị dự phòng và kết hợp chăm sóc tốt, thường có thể truyền 3 lần trong một tuần.

Điều trị khi có kháng yếu tố VIII và đang chảy máu

Liều cao yếu tố VIII, từ người, lợn.

Trao đổi huyết tương, liều cao huyết tương tươi.

Yếu tố VII hoạt hóa.

Kích thích giải phóng VIII (Desmopressin 0,3mg/kg)

Giảm đau, an thần

 

3-          Các điều trị khác

Corticoid, EAC...

 

4-          Điều trị ngoại khoa

Khi các di chứng làm bệnh nhân đau đớn, cần hết sức chú ý chảy máu.

 

Điều trị hemophilia B

Ngoài các chế phẩm huyết tương bình thường và xử lý bất hoạt virus HIV tương tự yếu tố VIII, còn có thể dùng PPSB (phức hợp prothrombin gồm yếu tố II, VII, IX, X).

 

1-          Điều trị tai nhà

Hiện nay nhờ phát hiện bệnh sớm, có nhiều chế phẩm điều trị chất lượng và an toàn cho nên bệnh nhân và người nhà bệnh nhân có thể được hướng dẫn cách tự chăm sóc, theo dõi và điều trị tại nhà. Ở nhiều nước, người bệnh được cấp hoặc mua thuốc và tự sử dụng theo hướng dẫn của bác sĩ chuyên khoa, họ có cuộc sống và hoạt động nghề nghiệp bình thường.

 

2-          Chăm sóc bệnh nhân

Ngay khi phát hiện trẻ bị bệnh cần phải hướng dẫn cho gia đình:

Chọn đồ chơi cho trẻ phải chú ý tránh các loại có thể gây thương tích. Căn dặn anh chị em và bạn bè của trẻ về việc luôn chú ý giữ gìn tránh gây chảy máu cho trẻ. Có thể thiết kế quần áo có đệm ở các vị trí dễ bị va chạm.

Tiêm phòng cần tiêm dưối da, không tiêm bắp và thông báo cho nhân viên y tế để lưu ý tránh gây chảy máu khi tiêm.

Tiêm phòng vacin viêm gan.

Chăm sóc răng miệng tốt, lưu ý khi trẻ thay răng, tránh các can thiệp, giữ răng miệng sạch, nên chọn một bác sĩ chuyên khoa răng để giải quyết các vấn đề răng miệng của bệnh nhân..

Nên tham gia tập luyện thường xuyên, chọn môn không đối kháng như tập bơi, đi bộ...

Chọn nghề nghiệp phù hợp không có nguy cơ gây thương tích và ở vùng có sẵn các chế phẩm điều trị.

Đối với bệnh nhân chưa có các di chứng: cần tạo điều kiện sống làm việc thích hợp, tránh các chấn thương. Đồng thời bệnh nhân định kỳ đến bệnh viện kiểm tra, tư vấn, và điều trị dự phòng.

Đối với bệnh nhân có di chứng: biến dạng khớp, cứng khóp: cần phối hợp điều trị dự phòng và tập luyện, thích nghi, tránh teo cơ.

 

IX- Các di chứng và biến chứng

Chảy máu khớp nhiều lần nên biến dạng khớp, cứng khớp, teo cơ.

Tai biến khi can thiệp phẫu thuật.

Các biến chứng do truyền máu và chế phẩm nhiều lần:

+ Bệnh do virus

+ Xuất hiện kháng thể kháng VIII (Trường hợp này cần truyền khối lượng VIII lớn).

 

X- Một số vấn đề mới

Bất thường gen: hiện nay người ta biết nguyên nhân bệnh hemophilia là do các bất thường gen trên nhiễm sắc thể X. Có các bất thường như mất đoạn gen, đảo đoạn gen làm không tổng hợp được yếu tố VIII.

Cũng có thể bất thường do thay thế base nitơ ở bộ ba mã hóa trên ADN tạo nên các bộ ba kết thúc sớm hơn bình thường nên yếu tố VIII được tổng hợp không có chức năng hoàn chỉnh.

Mỗi vùng địa lý, dân tộc có một số đặc điểm bất thường gen, do vậy có thể xác định loại bất thường hay gặp để giúp phát hiện người phụ nữ mang gen bệnh, góp phần chẩn đoán sóm, chẩn đoán trước khi sinh.

Ngoài việc xác định trực tiếp tổn thương gen (gen bệnh), người ta cũng phát hiện nhiều biến đổi đặc trưng của gen yếu tố VIII.

Những biến đổi này có thể được dùng để phát hiện người mang gen bệnh trong gia đình bệnh nhân hemophilia.

Yếu tố VIII tái tổ hợp: an toàn, tiện dùng tuy nhiên hiện nay giá thành còn đắt.

Điều trị gen: đang nghiên cứu để có thể đưa gen VIII vào tế bào người bệnh hemophilia A.

 

XI- Xác định người mẹ mang gen bệnh

Như đã trình bày ở trên, người mẹ mang gen bệnh không biểu hiện bệnh nhưng có thể truyền bệnh cho con trai. Việc xác định người mẹ mang gen bệnh vì thế hết sức quan trọng nhằm giúp thầy thuốc có lời khuyên di truyền cho những cặp vd chồng khi trong gia đình có người bị hemophilia.

Việc xác định bằng xét nghiệm định lượng yếu tố VIII, IX ở người mang gen chưa thật chính xác. Xác định bằng phân tích gen (sinh học phân tử) cũng còn gặp khó khăn. Tuy nhiên, một số trường hợp các dấu hiệu tiền sử có giá trị trong việc xác định người phụ nữ mang gen.

 

XII-  Những người phụ nữ được coi là chắc chắn mang gen hemophilia

Là con của người đàn ông bị hemophilia.

Sinh ra hai con trai (hoặc hơn) bị bệnh hemophilia.

Sinh ra 1 con bị hemophilia và có anh trai, hay cậu hay một người đàn ông trong huyết thống bị hemophilia.

 

XIII- Những người phụ nữ được coi là có thể mang gen hemophilia

Có quan hệ huyết thống phía mẹ với người bị hemophilia nhưng không có con trai bị bệnh.

Có 1 con trai bị hemophilia và trong gia đình không có người nào khác bị bệnh hemophilia.

Với những trường hợp này có thể thực hiện định lượng yếu tố VIII hay IX. Nồng độ yếu 10" thường giảm ở người mang gen bệnh. Tuy nhiên nồng độ bình thường cũng chưa loại trừ được, lúc này cần xét nghiệm tìm gen bệnh.

 

XIV- Một số điểm lưu ý

Bệnh nhân nam, có tiền sử chảy máu lâu cầm và / hoặc đau cơ (chảy máu) đau khớp, tụ máu, phải lưu ý đến hemophilia.

Xét nghiệm: thời gian máu đông nhiều khi không kéo dài, phải sử dụng các xét nghiệm: thời gian Howell, APTT, định lượng yếu tố (nếu có thể).

 

 

 

Bác sĩ LÊ ÁNH
11/2019